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2019.4.29

浙江徐女士，61岁。因子宫肿物于2010.10月当地医院性全子宫双附件切除术，病理显示：子宫富于细胞性平滑肌瘤，伴红色变性。2017.1月患者因”尿频”再次检查发现盆腔包块直径约12cm，故于当月行盆腔肿块切除术，术后病理：（盆腔肿物）平滑肌肿瘤，符合恶性潜能未定的平滑肌肿瘤。

徐女士术后2017.4月复查，B超发现盆腔内低回声直径35mm，5月至上海**医院病理会诊，与原病理一致。后复查盆腔磁共振显示阴道残端右上方占位，考虑恶性肉瘤复发。医生当时建议行外科手术治疗，徐女士和她的子女考虑到患者前期已经有过两次外科手术经历，过程较为痛苦。遂辗转来到上海*院，寻求中西医结合超声消融治疗。

 上海*院中西医结合超声消融肿瘤MDT团队，根据徐女士的病情精心制定治疗方案，在接受具有声敏活性中药治疗的同时，按”低声能长时程”的原则进行超声肿瘤消融，中药配合进行声敏增效。

首先在2017.8.2日为患者实施了第1次中西医结合超声消融术，接着继续服用3个月中药，等肿瘤组织聚集了足够有效的中药声敏活性成分，2017.10.31日为患者实施了第2次的超声肿瘤消融术。两次超消融声术患者住院时间均不超过1周，术中及术后没有见到任何不良反应或创伤，肿瘤消融结果非常满意。复发的恶性肿瘤受到了有效控制。

肿瘤消融（Tumor Ablation）是指对某一肿瘤（或几个肿瘤）直接应用化疗或热疗，以消灭或彻底破坏肿瘤组织，使整个肿瘤包括其外周约0.5~2cm的正常组织完全凝固坏死失去活性，形成完全包被整个肿瘤的凝固性坏死的球形体，是一种高效的微创肿瘤原位灭活技术。

目前临床最常用的肿瘤消融方式应主要分为两大类：化学消融和温度消融术。它们的共同特点是在影像技术导向下，通过各种向肿瘤内注入化学药物，或导入冷热源发生器，用化学或物理方法原位消灭肿瘤。诸如射频刀、激光刀、超声刀、氩氦刀等目前使用的临床肿瘤治疗技术其实质都属于消融的范畴。

化学消融

以化学剂直接注入肿瘤内部，使肿瘤及周围局部组织细胞脱水、细胞内蛋白凝固、坏死、崩解，同时肿瘤内血管内血栓形成，进一步促使肿瘤细胞坏死及坏死灶纤维化，达到灭活肿瘤病灶，而使肿瘤消融。常用的化学剂包括无水酒精、冰醋酸、盐酸等。

温度消融

热能

通过设备及器械以不同原理产生热能，经热化效应加热组织，热能的累积超过细胞的耐受而使细胞内蛋白变性，脂质层溶解，细胞膜被破坏，组织细胞凝固性坏死，当温度达到80-90℃，快速杀死局部肿瘤细胞，同时可使肿瘤周围的血管组织凝固，形成一个反应带。常用的肿瘤热能传导介质包括射频、激光、微波、聚焦超声等。

冷冻

经过低温、冷冻、热融三个过程使肿瘤细胞内冰晶形成，引发膨胀变形、细胞脱水、细胞膜结构改变等破坏肿瘤；如液氮直接冷冻、超导氩氦刀冷冻等。

中西医结合超声消融

国内医学研究团队根据肿瘤的病理特点，和多年的中医药研究经验，发现某些中药能够被肿瘤组织特异性吸收，在超声等物理作用下发生化学反应，释放出具有特殊抗癌效能的化学物质，起到杀死肿瘤细胞的作用，称为中西医结合超声消融。进入肿瘤组织的中药一方面能与聚焦超声产生的高温消融形成灭瘤合力，另一方面释放的特异性化学物质能够诱导肿瘤细胞抗原性改变，成为抗原刺激机体免疫系统，增强机体的体液和细胞免疫，产生抗肿瘤免疫反应。由于采用了精准化的设计，目前的中西医结合超声消融治疗，不仅对肝癌、胰腺癌等各种腹、盆腔恶性肿瘤具有理想的疗效，而且还能用于普通超声消融技术难以治疗的浅表软组织肿瘤。

 

在2018年10 月1日，诺贝尔生理学或医学奖授予美国的詹姆斯•艾利森（James Allison）和日本的本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在肿瘤免疫治疗研究领域的贡献。

“这两位科学家的研究为肿瘤治疗提供了新的研究方向和特效药物，不再单纯着眼于打击肿瘤细胞，而是整个人体免疫系统检查点。”诺贝尔委员会成员、瑞典卡罗琳医学院免疫学教授 Klas Kärre 这样总结他们的研究，同时他援引2017年的研究预测，如果本庶佑与艾利森的癌症治疗思路与传统疗法相结合，患者的三年存活率可能高于60%。

所谓的肿瘤传统治疗，是指以手术方式切除、化疗，及以放射性治疗。而免疫疗法，指的是通过人体自身的免疫系统消灭肿瘤细胞。这种治疗方式自 19 世纪末被提出以来，科学家开始探索激活人体免疫系统以治疗肿瘤的免疫疗法。

获奖的两位科学家，艾利森在免疫细胞的分子表面发现一种名为 CTLA（cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4, 细胞毒T淋巴细胞相关抗原 ） 的蛋白起到了“分子刹车”的作用，本庶佑则发现了 T 细胞抑制受体 PD-1（Programmed cell death protein 1，程序性细胞死亡蛋白 1 ）。目前临床的肿瘤免疫治疗是根据他们的研究、实验，发明了新的特效药物，从而实现了治疗效果。

艾利森现任美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授兼主任，同时也是癌症研究所（CRI）科学顾问委员会主任。本庶佑则是美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员，现任京都大学客座教授。

2000 年，Medarex 公司按照艾利森的方法，制造出能在人体使用的 CTLA-4 单克隆抗体——伊匹单抗（ipilimumab）。 2010 年，伊匹单抗的第一个 III 期临床试验结果公布：与传统疗法相比，伊匹单抗能将晚期黑色素瘤（metastatic melanoma）的存活时间从 6.4 个月延长到 10 个月。2011 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤——这是第一个获的临床批准的肿瘤免疫治疗药物。

本庶佑和他的研究团队，则于 1992 年时在 T 细胞上首次发现了PD-1 分子。PD-1 和 CTLA-4 相似，抑制 PD-1 则能够活化 T 细胞，刺激生物体内免疫功能，从而达到治疗癌症的目的。本庶佑在 1999 年发表了研究结果的报告，随后带领他的研究团队，继续 PD-1 抗体的动物实验，同时与药厂合作，在美国及日本进行针对 PD1 的新药研发。

2014 年 PD1 阻断药物纳武单抗 Opdivo （Nivolumab）在日本首先获得批准，随后美国 FDA 也核准了 PD-1 抗体试验新药派姆单抗（Keytruda）。截至目前， PD-1 阻断药物已在全球超过 65 个国家和地区获批 17 项适应症，涉及肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等多个瘤种。

抑制 CTLA-4 和 PD-1 的特效药也被证明对癌症治疗方法的有效性。2017 年，美国纽约纪念斯隆—凯特琳癌症中心 Wolchok 的研究员等人发表于《新英格兰医学期刊》的研究进一步发现，CTLA-4 与 PD-1 的联合疗法，能使末期转移性黑色素瘤患者的三年存活率达到约 60%。

被人们熟知的病案是，美国前总统吉米·卡特 (Jimmy Carter) 2015 年罹患恶性黑色素瘤合并脑转移，在他治疗方案中包括抗癌新药 PD-1 抗体派姆单抗，同时 配合外科手术和放射疗法，目前没有出现复发迹象。中国政府在2018年 6 月 15 日和 7 月 25 日先后批准了纳武单抗注射液和派姆单抗的国内临床使用。根据相关报道目前国内有 100 多家企业投入了 PD-1 单抗药物研发，四家公司申报了 PD-1 单抗药物上市申请。

1　病例资料

男, 53岁。晚餐后突发中上腹剧烈绞痛, 数分钟后呕吐所进食物, 急诊送至省医院就诊。患者腹痛剧烈、辗转反侧、大汗淋漓, 伴轻度恶心、干呕。查体:体温37.4℃, 血压110/88 mmHg。意识清, 急性痛苦面容, 全身皮肤无皮疹及淤斑, 心率110/min, 律齐, 双肺未见异常, 腹部稍膨隆, 拒按, 脐上3 cm处压痛尤为明显, 肝脾未触及, 移动性浊音(-), 双肾区叩痛(±), 双下肢无凹陷性水肿。既往有慢性胃炎10余年, 慢性胆囊炎6年, 5年前胆结石已服药排出, 患高血压病4年, 2年前有腔隙性脑梗死病史。平时服用缬沙坦、美托洛尔, 血压维持在105～ 130/75～90 mmHg。否认传染病及手术史, 否认药物及食物过敏史。急查血白细胞7.9×109 /L, 中性粒细胞0.70, 淋巴细胞0.30, 红细胞4.5 ×1012 /L, 血红蛋白160 g/L, 血小板212 ×109 /L;血淀粉酶、尿淀粉酶、血生化均正常。床旁行腹部B超检查示腹腔气体较多, 胆囊体积稍大, 胰尾稍大。初步诊断:肾绞痛? 予哌替啶50 mg肌内注射, 静脉滴注东莨菪碱20 mg, 30分钟后疼痛未缓解, 再次肌内注射派替啶50 mg, 异丙嗪25 mg, 阿托品0.5 mg, 静脉滴注头孢他啶3 g, 并针刺足三里、三阴交, 腹痛逐渐缓解。再次查血淀粉酶正常, 摄X线腹部平片未见异常;复查腹部B超示:马蹄肾, 胰尾稍大;中上腹CT平扫示:马蹄肾, 胰尾肥大? 查尿、粪常规检查正常。入院第3天上午中上腹绞痛再次发作, 请外科会诊疑为胃痉挛, 予肌内注射阿托品0.5 mg, 东莨菪碱10 mg足三里注射, 10分钟后腹痛缓解, 排稀便1次, 进少许半流食。其后3天, 腹痛间断发作, 加剧时放射至左肩胛部, 无明显恶心、呕吐, 食欲、排便正常。转入省第一医院治疗。胃镜诊断为慢性浅表性胃炎。入院诊断:腹痛原因待查, 胆囊炎? 胰腺炎? 予静脉滴注头孢他啶(每日6 g)、利多卡因, 并口服利胆、解痉药物治疗。第2天行MRI示慢性胆囊炎, 马蹄肾, 肝、胰、脾、胆管未见异常。摄X线腹部平片示膈下未见游离气体, 未见肠腔充气扩张及阶梯样液平面。经上述治疗1周, 患者中上腹疼痛仍间断发作, 且食欲、尿便正常, 无恶心、呕吐, 腹部压痛点仍固定在脐上约3cm处。因治疗效果不明显, 再次行全腹CT增强扫描示:胰尾及胰体交界区体积不规则增大, 边缘结节状外突, 考虑胰尾及体尾交界区占位性病变(胰腺癌可能性大), 肠系膜上动脉及远端血栓形成, 马蹄肾, 脾脏体积增大。查肿瘤标志物蛋白芯片(C-12)全部指标均在正常范围。邀CT室、肝胆外科会诊, 意见:胰腺癌可以确定, 应尽快手术治疗。患者及家属不同意手术, 故到某教学医院行核磁灌注血流成像检查, 诊断意见:肠系膜上动脉血栓形成(血栓堵塞约50%, 长度>10 cm), 马蹄肾, 肝、胆、胰、脾未见异常, 未见胰腺占位性病变。因诊断意见的不一致, 转请解放军昆明总医院行PET-CT扫描, 诊断意见:肝、胆、胰、脾、双肾未见占位性病变, 肠系膜上动脉血栓形成。此时已丧失手术取血栓或灌注溶栓的最佳时机(一般应在发病7天内取栓),采用活血化瘀抗栓中药治疗, 病情好转, 出院。3个月后于某医院复查核磁灌注血流成像示肠系膜上动脉血栓较治疗前明显好转, 肠系膜上动脉其远端分支显示较清楚(侧支循环已逐渐形成)。

2　专家解读

2.1　发病情况　急性肠系膜上动脉血栓形成系急性肠系膜血管闭塞的情况之一, 是指动脉本身有一定的基础病变, 在一定的诱因下形成血栓。本病早期缺乏特异性临床表现, 常表现为不同程度、部位、性质的腹痛, 且是临床上较少见的外科急腹症, 仅占急腹症的0.6%。该病发病急、进展快, 随着病情的进展, 突发性剧烈腹痛伴有急迫的胃肠排空症状(呕吐、排便等)易导致广泛的肠坏死, 预后凶险, 病死率高, 早期诊断较困难, 易误诊, 误诊率达90% ～ 95%。

2.2　误诊原因及防范措施　

①患者以中上腹疼痛伴放射痛为主要症状, 不具特异性, 但却是胰腺癌和肠系膜上动脉血栓形成共有的诊断要点;患者病程中食欲及排便一直正常, 临床忽视了此类, 造成误诊。因为胰腺癌常阻塞胰管使胰液分泌功能不良或肿瘤阻塞胰腺导管使胆汁和胰液不能进入十二指肠而影响患者食欲及消化, 因而食欲缺乏是胰腺癌的诊断要点之一。

②忽视实验室检查结果。患者肿瘤标志物指标全部在正常范围之内, 此点是不支持胰腺癌诊断的又一证据。消化道相关抗原CA19-9对胰腺癌的诊断敏感率达86%, 而此患者正常, 这应是当时确诊为胰腺癌的一个疑点。另外,笔者认为当诊断存在可疑之处时, 还应综合患者现病史、既往史、家族史及其他相关病史考虑, 而不能盲目的根据影像学进行诊断。此患者有高血压及腔隙性脑梗死的病史, 考虑患者的年龄及病史, 都具有急性肠系膜上动脉血栓形成的高危因素。

③过分依赖影像检查。胰腺癌影像的假阳性率高达20%左右, 而该患者主要以CT及MRI检查结果(胰腺占位病变可能性大)为主要诊断依据, 给出了胰腺占位性病变的错误诊断, 并给出尽快手术的错误治疗意见。本例提示医务人员在诊疗过程中, 应将影像诊断、实验室指标及临床症状综合分析, 而不应当仅依靠影像学意见就草率做出诊断, 造成误诊、误治。

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