什么是蛋白酶体

在人类或哺乳动物细胞内,每时每刻都会合成大量新的蛋白质,也有大量旧的蛋白质会被降解,细胞内蛋白质的产生和降解必须保持动态平衡,才能维持细胞稳态和正常功能。在蛋白质降解这个环节,是由泛素-蛋白酶体系统来主导完成的——细胞内的蛋白如果失去了正常的功能,会被打上泛素”标签”,然后送往蛋白酶体这个”垃圾处理厂”进行处理。通过泛素-蛋白酶体系统,细胞内的蛋白质会被降解成多肽并可以再次提供给细胞重复利用。


治疗恶性肿瘤的革命性药物

恶性肿瘤细胞与正常细胞相比,具有异常的增殖能力和增殖速度,对蛋白酶体活性有很高的依赖性,在恶性肿瘤细胞增殖过程需要产生大量异常蛋白,因此,恶性肿瘤细胞就会让泛素-蛋白酶体系统开足马力,清除细胞内的需要降解的异常蛋白,如果其蛋白酶体的功能受到抑制,肿瘤细胞就不能正常增殖,最终彻底崩溃。在临床应用中,蛋白酶体抑制剂的效果可谓”革命性”。2003年,美国FDA批准了第一款蛋白酶体抑制剂硼替佐米(万珂,Bortezomib),它能将多发性骨髓瘤患者的生存期提高2-3倍。目前共有三款蛋白酶体抑制剂得到了美国FDA的批准,分别是:硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)和伊克昔佐米(ixazomib)。另外,尚有曼瑞佐米(marizomib)已经进入III期临床。


不断添长的新药研发之路

与其他肿瘤治疗方式一样,蛋白酶体抑制剂也可以产生耐药性。一般来说,蛋白酶体抑制剂的耐药性可以分为以下几种:基因突变导致蛋白酶体与抑制剂的结合能力下降;基因突变导致蛋白酶体亚基表达量上升,让抑制剂失去效果;特定蛋白的表达让抑制剂在癌细胞周围的浓度下降。临床联合用药可以提高蛋白酶体抑制剂的疗效,降低耐药性,推荐的用药组合为蛋白酶体抑制剂与来那度胺和地塞米松联用。此外,BCL-2抑制剂Venetoclax、免疫调节剂Pomalyst、CD319抑制剂Empliciti、乃至PD-1抑制剂也都是联合的用药选项。随着人们对于疾病成因了解的逐渐加深,蛋白酶体作为重要的肿瘤治疗靶点,未来可以再更多疾病领域展现自己的潜力,我们期待蛋白酶体抑制剂能为肿瘤患者带来更加幸福美满的人生。

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